FSHD病友福音面肩肱型肌营养不良症

摘要：面肩肱型肌营养不良症是个百年疾病，在中国具有庞大的患病人群，其分子机制相对明确而复杂，这为分子诊断带来了挑战，近年国内多种检测新方法的出现弥补了精准检测的空白，为FSHD病友带来了福音。本文将全面介绍这个特殊的疾病，并对相关基因检测技术进行对比，综合分析疾病诊断的准确性和经济效益，为FSHD患者获得精准诊断提供参考。

面肩肱型肌营养不良症（facioscapulohumeralmusculardystrophy，FSHD）为成年人中最常见的肌营养不良症，其发病率居于神经肌肉系统疾病的第三位[PMID:]，总发病率为1/～，属于常染色体显性遗传病。FSHD患者临床特征在于选择性的面肌、肩带肌和上臂肌受累，多数为非对称性，病情进展缓慢，临床表现具有很强的异质性，即使家族内成员，也可表现高度可变的临床表型，因此基因检测对患者的诊断至关重要。该病可影响患者生活质量，大约20％的超过50岁的FSHD患者丧失行走能力。

FSHD常染色体显性遗传模式图

FSHD分子遗传特征

大部分FSHD病例属于家族遗传，约1/3左右的病人表现为散发，为新发突变。FSHD患者在染色体4q35上具有D4Z4重复单元的数量缺失。正常人的等位基因上具有11~个D4Z4重复单元，而FSHD患者只有1~10个，且在D4Z4最后的重复单元远端存在一个所谓4qA单体型结构，使得D4Z4区域中的DUX4蛋白得以表达而对肌肉产生毒性作用。D4Z4重复单元片段大小与临床表型之间呈负相关，重复单元片段越小，发病年龄越早，病情越严重。正常个体在10号染色体上也会携带4q35型D4Z4重复单元，或在染色体4q35上携带4q35-10q26型序列重组组成的D4Z4重复单元[PMID：]。10号染色体上的D4Z4重复单元不致病，但染色体4q35上的杂交重复单元的缩短则可导致FSHD[PMID：]。

FSHD的药物治疗前景

FSHD是有望应用药物治疗的一种罕见病，美国Acceleron药物公司开发的局部活性药物ACE-旨在提高特定目标肌肉的力量和功能，以改善患者的功能和生活质量，目前在美国12个医院和加拿大2个医院进行药物第二阶段试验中。位于荷兰的FacioTherapies公司在年3月宣布已经验证了超过种化合物，用于抑制DUX4蛋白的产生，目前尚处于实验室阶段。

FSHD分子诊断标准

完成FSHD的精准分子诊断，需要明确D4Z4的具体数量、染色体来源以及重组和嵌合现象，包括：

1.需要明确D4Z4重复单元的准确数量。

2.需要明确D4Z4致病单元来自于4号染色体，而不是10号染色体。

3.需要明确D4Z4致病单元是4号染色体的4qA亚型，而不是4qB亚型。

4.需要明确D4Z4重复单元数量是否为“零”。

5.需要明确区分嵌合体突变和D4Z4重组突变。

FSHD分子诊断策略

在以往，FSHD的分子诊断主要依靠SouthernBlot检测方法，近年出现的单分子FISH和BionanoSaphyrTM技术平台进一步弥补了精准分子诊断的空白。以下仅就以上几种方法，从检测原理、检测精度、结果准确性等方面进行阐释比较，以供临床选择更适宜的FSHD分子诊断方案。

1.SouthernBlot——FSHD基因诊断的标准方法

SouthernBlot（SB）方法诊断FSHD已经有20多年的历史[PMID:]，是FSHD分子诊断的标准方法[PMID：]。SB诊断方法采用限制性内切酶EcoRI和EcoRI/BlnI（10q26的D4Z4重复单元被酶切成小片段而不可测得）酶切基因组DNA，再以p13E-11为探针（同位素标记）进行杂交。SB诊断方法可以解决90%左右的FSHD病人的分子诊断，但仍然存在一些不足，比如：

对DNA的质量要求高（约15ug的DNA）；

很难精确计算片段大小，难以辨别“灰色地带”的D4Z4重复单元数（10-11个）；

探针区域缺失时产生假阴性信号；

无法明确检测嵌合体的比例；

4q35和10q26重组的检测能力有限且对结果难以解释；

对单体型的辨别并非总是特异性的；

检测的条带需与分子大小的标记物和其他条带进行对比判读，主观性强；

步骤相对繁琐而耗时等。

SouthernBlot——FSHD基因诊断的标准方法

2.单分子FISH（MolecularCombing）——经过大规模临床验证的新的诊断“金标准”

单分子FISH，即分子梳技术（molecular







































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