骨肉瘤的靶向治疗

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骨肉瘤靶向治疗的研究进展及发现~

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背景介绍

骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤，多见于青少年及40岁以上的成年人。经过数十年的发展，骨肉瘤的常规治疗已标准化。在国内各个骨肿瘤中心，通过新辅助化疗-手术-术后辅助化疗的综合治疗已实现了60%-70%的五年生存率。然而，对于化疗效果欠佳以及难以耐受化疗的患者，目前的二线治疗仍困难重重。此外，由于骨肉瘤高度的异质性及其相对较低的发病率，针对特定驱动基因的精准靶向治疗也举步维艰。但迷雾中仍有曙光，医疗科研人员的不懈努力已带来一线希望，本文简要归纳了目前的研究进展及方向。

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骨肉瘤常见的驱动基因

■受体酪氨酸激酶（RTK）相关途径RTK是多种涉及细胞生长、增殖、生存相关信号通路的上游关键分子。RTK的异常扩增或激活性突变会导致下游信号的持续激活，进而导致肿瘤细胞不受控制地生长。针对RTK设计的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是目前骨肉瘤靶向治疗中取得进展最快的药物类别。以安罗替尼、阿帕替尼为代表的国产TKI，以及瑞戈非尼、帕唑帕尼等为代表的进口药物，在大量的骨肉瘤临床实践中已经明确了其重要价值，在本文中不再赘述。值得一提的是，目前已在探索将TKI用于术前的新辅助治疗阶段，与化疗联合使用，旨在减小化疗毒性、缩短治疗疗程等等，相关临床试验正在进行中。■TP5TP5突变是骨肉瘤中最常见的致癌驱动因素。虽然它是最早被认识的驱动基因之一，其功能阐述也十分详尽，但是迄今为止几乎所有针对TP5突变的药物研发均未能获得成功。由于TP5突变也高频出现在其他肿瘤中，目前有一些其他瘤种的TP5突变靶向治疗临床试验正在进行中，且取得了一些令人欣喜的进展。例如今年美国FDA和欧盟EMA授予了TP5抑制剂APR-（PRIMA-1MET）的孤儿药和快速审批通道资格。由于靶向治疗“异病同治”的理念，若以APR-为例的药物最终能在其他肿瘤中取得显著疗效，其在骨肉瘤中的效果也值得期待。■细胞周期相关分子骨肉瘤中经常能检测到调控细胞周期相关分子的突变，例如CCNE1扩增、RB1失活、CDK4/6扩增等，其中CCNE1扩增在多个瘤种中被认为与化疗耐药有关。CCNE1扩增在骨肉瘤中出现频率可高达0%以上，虽然目前没有直接针对CCNE1的靶向药物，但通过作用于其下游的细胞周期蛋白CDK1/2/5/9、使用多靶点CDK抑制剂如Dinaciclib进行治疗，从理论上是可行的，亦有团队使用骨肉瘤PDX动物模型得到了明确的治疗效果。单纯的CDK4/6扩增主要出现在低级别的骨肉瘤，然而CDK4/6扩增的肿瘤常表现为明显的化疗耐药（如骨旁骨肉瘤、脂肪肉瘤），因此若其出现在高级别骨肉瘤的突变谱中，是否会和CCNE1扩增一样导致化疗不敏感，是值得

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